Mise au point d’inhibiteurs des transglycosylases lytiques à base de sucres pour lutter contre l’antibiorésistance des bactéries à gram négatif


Ce projet serait sous la direction de : Yves BLERIOT

Unité de recherche : IC2MP, équipe OrgaSynth

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Mise au point d’inhibiteurs des transglycosylases lytiques à base de sucres pour lutter contre l’antibiorésistance des bactéries à gram négatif

 

Co-directeur : Jérôme DESIRE

Début de thèse : à partir du 01/10/2022

Mots clés : peptidoglycane, glycosidase, glycomimetique

Résumé

Les antibiotiques, molécules capables d’inhiber la croissance des bactéries ou de les tuer, représentent une des découvertes les plus importantes de la médecine . Cependant, leur utilisation abusive a engendré l’émergence des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ce projet a pour objectif de lutter contre le phénomène d’antibiorésistance en développant des inhibiteurs à base d’analogues de sucres d’une classe particulière d’enzymes, les tranglycosylases lytiques, impliquées dans le recyclage du peptidoglycane constitutif de la paroi des bactéries à Gram négatif. Ce projet sera fait en collaboration avec l’institut Pasteur et l’Université de Bordeaux.

Contexte et problématique :

Les antibiotiques de type β-lactamine sont les molécules les plus utilisées pour traiter les infections bactériennes, Néanmoins, leur efficacité thérapeutique se dégrade du fait de la prévalence croissante de mécanismes de résistance bactérienne qui désactive la plupart des β-lactamines. Il y a donc un besoin criant de nouveaux antibiotiques ou de stratégies pour re-sensibiliser ces bactéries aux antibiotiques de type β-lactamine. Malheureusement, les cinq inhibiteurs de β-lactamase actuellement sur le marché sont inefficaces contre ces β-lactamases. Une solution alternative consiste à perturber le recyclage de la paroi bactérienne qui impacte le phénomène de résistance.

Description du sujet :

Les transglycosylases lytiques sont des enzymes impliquées dans le recyclage de la paroi bactérienne des bactéries à Gram négatif dont P. aeruginosa, classée agent pathogène prioritaire par l’OMS. Ces enzymes agissent sur les sucres constitutifs du peptidoglycane et sont impliquées dans le mécanisme d’antibio-résistance développé par ces bactéries. Nous avons montré que l’inhibition de l’une de ces enzymes, LtgA, à l’aide d’un inhibiteur naturel des Lt, la bulgécine A, augmentait la susceptibilité des souches cliniquement pertinentes de Neisseria meningitidis et gonorrhoeae aux -lactamines et revitalisait leur utilité. Afin d’améliorer le potentiel de ce type d’inhibiteur, la mission du doctorant consistera à concevoir et synthétiser des inhibiteurs rationnels des Lt en s’inspirant de la structure de l’état de transition et du mécanisme de ces enzymes. Ces molécules seront ensuite évaluées par des enzymologistes spécialistes des transglycosylases lytiques (Institut Pasteur) et des microbiologistes spécialistes de bactéries pathogènes (Bordeaux).

Méthodologie et mise en œuvre :

Ce projet fait appel à des méthodologies et compétences complémentaires en synthèse organique (Y. Blériot, J. Désiré, Poitiers), en enzymologie des transglycosylases lytiques (I. Boneca, Institut Pasteur) et en microbiologie (C. Arpin, V. Dubois, Bordeaux) et en études structurales des molécules bioactives (J. Jiménez-Barbero, A. Arda, Espagne). La méthodologie est innovante par la nature des molécules envisagées (oligosaccharides modifiés incorporant ou non un iminosucre), des voies de synthèses utilisées (utilisation et ouverture d’hémiaminals bicycliques par exemple) et des enzymes visées (transglycosylases lytiques) qui ont été peu ciblées jusqu’à présent.

Profil recherché :

Le travail de synthèse et d’analyse nécessaires pour mener à bien ce projet est conséquent et requiert le recrutement d’un doctorant sur 3 ans possédant une solide expérience en synthèse multi-étapes, purification et caractérisation spectroscopique (RMN, SdeM, IR) de produits naturels/molécules organiques complexes. Des connaissances en glycochimie constituent un plus mais ne sont pas obligatoires. Un fort intérêt pour l’interface chimie-biologie est aussi recherché.

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/22 inclus :
et




ED CEGA 
Théodore Monod