Ce projet serait sous la direction de : Lucie KARAYAN TAPON

Unité de recherche : PRODICET

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Caractérisation et mise en culture de glioblastomes humains pour l’analyse de vésicules extracellulaires et de la voie de signalisation Hippo comme marqueurs d’agressivité et de rechute

Caracterization and culture of human glioblastomas for the analysis of extracellular vesicules and the Hippo signaling pathway as markers of relapse and poor prognosis

Co-directeur : Pierre-Olivier GUICHET

Début de thèse : à partir du 01/10/2022

Mots clés : Glioblastomes, vésicules extracellulaires, Hippo, EGFR

Résumé

Les glioblastomes sont les tumeurs malignes les plus fréquentes et les plus létales du système nerveux central. Ces tumeurs présentent une forte hétérogénéité intra-tumorale et sont fréquemment radiochimioresistantes ce qui entraine une récidive quasi-inéluctable. L’identification de biomarqueurs circulant facilement accessible pourrait permettre de prévenir le risque de récidive et d’adapter le traitement. Le projet proposé visera à déterminer l’impact de microvésicules circulantes exprimant l’EGFRvIII ou des acteurs de la signalisation Hippo sur la rechute et le pronostic des patients atteints de glioblastomes ainsi que sur les processus de progression tumorale tels que l’invasion et la neo-vascularisation.

Glioblastomas are the most common and lethal primary brain tumors. These tumors present a strong intra-tumoral heterogeneity and are frequently radio and chemoresistant leading to an inevitable recurrence. The identification of circulating and easily accessible biomarkers could contribute to prevent the risk of relapse and to offer a more suitable treatment strategy. The aim of this project will be to evaluate the impact of circulating microvesicules expressing EGFRvIII or Hippo signaling pathway key players in patient prognosis and relapse as well as in tumoral progression processes such as invasion and neovascularization.

Contexte et problématique :

Les glioblastomes sont les tumeurs malignes les plus fréquentes et les plus létales du système nerveux central. En dépit des progrès réalisés dans la prise en charge de ces tumeurs le pronostic reste sombre avec une médiane de survie de 15 mois. Ceci s’explique notamment par une forte hétérogénéité tumorale avec des sous populations résistantes aux traitements de radiochimiothérapie. L’identification de nouveaux biomarqueurs pourrait permettre d’améliorer le diagnostic, le pronostic et de prédire la réponse aux traitements.

Glioblastomas represent the most common and lethal primary brain tumors. Despite therapeutic advances in the management of patients, the prognosis remains very poor with a median survival of 15 months. This could be explained by a strong tumor heterogeneity and the radiochemoresistance of tumoral cell subpopulations. The identification of new biomarkers could improve the diagnosis and prognosis as well as predict therapeutic response.

Description du sujet :

Les approches actuelles par biopsies ne permettent pas d’apprécier l’hétérogénéité intra-tumorale rendant complexe le suivi longitudinal des patients. La mise en exergue de biomarqueurs circulant accessible par biopsie liquide pourrait permettre de prévenir le risque de récidive et d’adapter le traitement. La sécrétion par les cellules tumorales de vésicules extracellulaires (VEs) contenant notamment le variant tronqué de l’EGFR (EGFRvIII) permet l’activation des signalisations oncogéniques dans les cellules n’exprimant ce récepteur facilitant ainsi la propagation de l’agressivité tumorale et la résistance aux traitements.
L’objectif du projet visera à déterminer l’impact de microvésicules circulantes exprimant l’EGFRvIII ou des acteurs de la signalisation Hippo sur la rechute et le pronostic des patients atteints de glioblastomes ainsi que sur les processus de progression tumorale. Le projet consistera ainsi à i) établir le profil moléculaire de tumeurs sur la base de l’expression de marqueurs d’agressivité tumorale (EGFRvIII, voie Hippo), ii) corréler ce profil avec les données cliniques afin d’évaluer l’agressivité tumorale, iii) mettre en place des cultures primaires de ces tumeurs afin d’isoler des VE et mesurer l’expression de ces marqueurs (collaboration Limoges) et iv) déterminer l’impact de leur expression sur les processus de dissémination et de néovascularisation tumorale.

Current approaches such as biopsies impede the assessment of intra-tumoral heterogeneity leading to an intricate longitudinal follow-up of patients. The identification of easily accessible circulating biomarkers could contribute to prevent the risk of recurrence and to offer a more suitable treatment strategy. The secretion of extracellular vesicles (EVs) by tumoral cells containing the EGFR truncated form (EGFRvIII) allows the activation of oncogenic signaling in cells which do not expressing this receptor, thus facilitating the spread of tumor aggressiveness and the resistance to treatment.
The objective of this PhD thesis will be to determine the impact of circulating EVs expressing EGFRvIII or Hippo signaling key players on the relapse and prognosis of glioblastoma patients as well as on tumor progression processes. The aims of this project will be i) to establish the molecular profile of tumors based on the expression of tumor aggressiveness markers (EGFRvIII, Hippo pathway), ii) to correlate this profile with clinical data to assess tumor aggressiveness, iii) to develop primary cultures of these tumors to isolate EVs and to assess the expression of these markers (collaboration with Limoges) and iv) to determine the impact of their expression in tumoral invasion and neovascularization.

Méthodologie et mise en œuvre :

Le candidat évoluera dans un environnement dynamique au sein de l’UR ProDiCeT nouvellement créé sur le campus de Poitiers et dédiée à la recherche en oncologie. La méthodologie fera intervenir principalement de la culture cellulaire, biologie moléculaire et cellulaire, biochimie, histologie et imagerie.

The candidate will be working in a dynamic environment in the ProDiCeT team which is fully dedicated to cancer research. The candidate will be trained principally to cell culture, molecular and cellular biology, biochemistry, histology and microscopy.

Profil recherché :

Le candidat devra être titulaire d’un diplôme de Master 2 recherche en science biologique et médicale. Le candidat devra posséder une expertise en culture cellulaire. Une pratique des techniques classique de biologie moléculaire et de biochimie ainsi qu’une connaissance en statistique seront considérées comme un atout. Nous recherchons un candidat extrêmement motivé par la recherche en oncologie faisant preuve de curiosité intellectuelle et de rigueur. Le candidat devra avoir des compétences en anglais écrit et parlé.

Master’s degree (or equivalent) in life science. Skills in cell culture is mandatory. Hands-on experience in molecular biology and biochemistry would be greatly appreciated. Knowledge in statistical analysis would be an asset. We are looking for a highly motivated candidate with intellectual rigor and curiosity. English written and oral skills would be appreciated.

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/2022 inclus :
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