Ce projet serait sous la direction de : Pierre-Olivier FERNAGUT

Unité de recherche : LNEC – Équipe 3 – Neuroadaptation – Neurodégénérescence

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Implication des interneurones parvalbumine striataux dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson et dans effets secondaires moteurs des traitement antiparkinsoniens

Involvement of striatal parvalbumin interneurons in the pathophysiology of Parkinson’s disease and in the motor side effects of antiparkinsonian treatments

Co-directrice : Lucie GALVAN

Début de thèse : à partir du 01/10/2022

Mots clés : Maladie de Parkinson, striatum, électrophysiologie, comportement, optogénétique, pharmacogénétique

Résumé

La maladie de Parkinson est caractérisée par des symptômes moteurs dus à la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Ce faisant, l’apport dopaminergique au striatum est diminué dérégulant leurs neurones de projections. Les interneurones Parvalbumines (PV), sont soumis à la modulation dopaminergique et innervent fortement les neurones striataux. Notre problématique est d’identifier l’impact de la déplétion dopaminergique sur ces interneurones et les conséquences sur les voies de sorties striatales ainsi que l’impact du traitement par la l-dopa sur les mécanismes identifiés. Nous utiliserons l’électrophysiologie, l’optogénétique, la pharmacogénétique et du comportement sur des souris modèles de la maladie

Parkinson’s disease is characterized by motor symptoms due to the loss of dopaminergic neurons in the compact substantia nigra. In doing so, the dopaminergic supply to the striatum is diminished deregulating their projection neurons. Parvalbumin (PV) interneurons are subject to dopaminergic modulation and strongly innervate striatal neurons. Our problem is to identify the impact of dopamine depletion on these interneurons and the consequences on striatal output pathways as well as the impact of l-dopa treatment on the identified mechanisms. We will use electrophysiology, optogenetics, pharmacogenetics and behavioral studies on mouse model of the disease

Contexte et problématique :

Notre problématique est d’identifier l’impact de la déplétion dopaminergique sur ces interneurones et les conséquences sur les neurotransmissions striato-nigrales et striato-pallidales. Nos hypothèses de travail sont les suivantes : La déplétion dopaminergique entraine une altération de l’activité des interneurones parvalbumine striataux qui favorise le déséquilibre d’activité des neurones de projection. La restauration de la motricité par la l-dopa s’accompagne d’une normalisation de l’activité des interneurones parvalbumine. L’apparition de dyskinésies est liée à une altération de l’activité des interneurones parvalbumine conduisant à un déséquilibre de la balance excitation/inhibition dans le striatum et à une hyperactivation de la voie striato-nigrale.

We aim to identify the impact of dopaminergic depletion on these interneurons and the consequences on striato-nigral and striato-pallidal neurotransmissions. Our working hypotheses are as follows: Dopaminergic depletion leads to an alteration of the activity of striatal parvalbumin interneurons that promotes the imbalance of activity of projection neurons. Restoration of motor function by l-dopa is accompanied by normalization of parvalbumin interneuron activity. The appearance of dyskinesias is related to an alteration in the activity of parvalbumin interneurons leading to an imbalance in the excitation/inhibition balance in the striatum and to hyperactivation of the striatal-nigral pathway.

Description du sujet :

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des symptômes moteurs dus à la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Cette région innerve fortement le striatum et les ganglions de la base en dopamine. Le striatum possède des neurones de projections (voies striato-nigrales et striato-pallidales) qui sont fortement régulés par les interneurones Parvalbumines (PV). Ces interneurones PV expriment les récepteurs dopaminergiques de type D5 qui lors de leur activation, dépolarisent les interneurones. La perte progressive de cet apport en dopamine est à l’origine des symptômes moteurs de la pathologie, via un déséquilibre dans l’activité des neurones de projections. Le traitement par la l-dopa permet de restaurer initialement la motricité mais entraine par la suite des mouvements anormaux involontaires (dyskinésies dopa-induites) dont l’expression est associée à une altération des mécanismes de plasticité synaptique dans le striatum.

Parkinson’s disease is a neurodegenerative disease characterized by motor symptoms due to the loss of dopaminergic neurons in the compact substantia nigra. This region strongly innervates the striatum and the basal ganglia with dopamine. The striatum has projection neurons (striato-nigral and striato-pallidal pathways) that are strongly regulated by Parvalbumin (PV) interneurons. These PV interneurons express dopaminergic receptors of the D5 type which, when activated, depolarize the interneurons. The progressive loss of this dopamine supply is at the origin of the motor symptoms of the pathology, via an imbalance in the activity of the projection neurons. Treatment with l-dopa initially restores motor function but subsequently leads to involuntary abnormal movements (dopa-induced dyskinesias), the expression of which is associated with altered synaptic plasticity mechanisms in the striatum.

Méthodologie et mise en œuvre :

Nous utiliserons le modèle animal pharmacologique (6-OHDA) de la maladie de Parkinson sur des souris PV-CRE.
Nous utiliserons :
(i) Une approche électrophysiologique en coupe pour identifier les modifications de propriétés intrinsèques de ces cellules couplée à de l’optogénétique et de la pharmacologie pour disséquer les dysfonctions de neurotransmission.
(ii) Une approche pharmacogénétique (DREADD) pour moduler l’activité des interneurones PV en examinant les sorties comportementales motrices.
(iii) Nous étudierons l’impact du traitement par la l-dopa sur les mécanismes identifiés en (i) et utiliserons la stratégie développée en (ii) pour contrecarrer les dyskinésies en modulant l’activité des interneurones parvalbumine

We will use the pharmacological animal model (6-OHDA) of Parkinson’s disease on PV-CRE mice.
We will use:
(i) A cross-sectional electrophysiological approach to identify changes in intrinsic properties of these cells coupled with optogenetics and pharmacology to dissect neurotransmission dysfunctions.
(ii) A pharmacogenetic approach (DREADD) to modulate the activity of PV interneurons by examining motor behavioral outputs.
(iii) We will study the impact of l-dopa treatment on the mechanisms identified in (i) and use the strategy developed in (ii) to counteract dyskinesias by modulating the activity of parvalbumin interneurons

Profil recherché :

Le candidat doit avoir un master de neurosciences et une bonne base théorique en électrophysiologie .
Ce projet nécessitera des aptitudes en expérimentation animale (souris)

The candidate must have a strong background in neuroscience and a good theoretical background in electrophysiology .
This project will require skills in animal experimentation (mice)

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/22 inclus  :
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