Ce projet serait sous la direction de : Mme Afsaneh GAILLARD

Unité de recherche : LNEC

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Potentiel thérapeutique de tissus cortical issus de la bio-ingénierie pour le traitement des lésions traumatiques corticales

Therapeutic potential of bioengineered cortical tissue for the treatment of cortical traumatic injury

Co-directeur : M. Sébastien BROT

Début de thèse :  à partir du 01/10/2022

Mots clés : Cellules souches, bio-ingénierie, lésion traumatique corticale, transplantation,

Résumé

Le cortex cérébral est une des structures les plus complexes de notre cerveau et il est la cible de nombreuses conditions pathologiques telles que les traumatismes cérébraux (TC). La transplantation cellulaire offre une stratégie viable pour les patients atteints de TC afin de remplacer celles perdues par la lésion. Un des tissus corticaux pertinent sur le plan clinique, dans le contexte des lésions corticales, est le cortex moteur, mais il n’existe pas à ce jour de protocole fiable pour générer des neurones corticaux moteurs. L’objectif de ce projet est de générer des neurones corticaux moteurs, de combiner ces neurones avec des biomatériaux pour améliorer la survie des cellules et l’angiogenèse et de greffer ces neurones dans le cortex moteur porteur de lésion traumatique dans un modèle de rongeur afin d’examiner leur potentiel thérapeutique.

The cerebral cortex is the most complex structure of the mammalian brain and it is the target of many pathological conditions such as Traumatic Brain Injuries (TBI). Cell transplantation offers a viable treatment strategy for patients with TBI by providing new cells to replace those lost through injury. One highly clinically relevant cortical tissue in the context of cortical lesions is the motor cortex, however to this date there is no reliable protocol to generate cortical neurons of motor identity. The goal of our project is to generate motor cortical neurons and combine in vitro generated cortical neurons with biomaterial to enhance the cell survival and angiogenesis and to transplant the cortical neurons into the motor cortex in a rodent model of TBI to evaluate their therapeutic potential.

Contexte et problématique :

Selon l’Organisation mondiale de la santé, les TC dépasseront de nombreuses maladies en tant que cause majeure de décès et d’invalidité d’ici 2021. Chaque année, elle est responsable de 1,5 million d’admissions à l’hôpital et de 57 000 décès en Europe. La transplantation cellulaire offre une stratégie viable pour les patients atteints de TC afin de remplacer celles perdues par la lésion. L’objective de notre projet est l’amélioration des approches thérapeutiques basés sur l’utilisation de cellules souche pour la transplantation. On propose d’améliorer l’efficacité de la transplantation en combinant les cellules avec les biomatériaux afin d’augmenter leurs survies.

Description du sujet :

La médecine régénérative a le potentiel de remplacer les tissus endommagés ou malades. Les lésions cérébrales traumatiques constituent un problème de santé publique et les options de traitement disponibles sont limitées. Nous avons montré que des neurones corticaux fœtaux greffés pouvaient réparer des voies corticales adultes dégénérées. Cependant, l’accessibilité limitée du tissu cortical fœtal humain constitue une sérieuse limitation dans un contexte clinique. Les cellules souches pluripotentes humaines induites (hiPSC) sont des sources altératives pour la médecine régénérative. Le cortex moteur est un tissu cortical très pertinent d’un point de vue clinique dans le contexte des lésions corticales. Cependant, il n’existe pas de protocole fiable pour générer des neurones corticaux d’identité motrice. Un autre facteur limitant après la transplantation est la mort des neurones greffés. Pour améliorer la survie des greffons et la récupération fonctionnelle après la transplantation, des biomatériaux protégeant les cellules greffées, sont actuellement en cours de développement.
L’objectif de notre projet est le suivant :
– La génération de neurones corticaux moteur à partir de hiPSC.
– Développement d’une structure corticale 3D combinant les cellules avec des biomatériaux pour améliorer l’efficacité de la transplantation.
– Évaluation du potentiel thérapeutique de la structure corticale 3D dans un modèle de rongeur de TBI.

Regenerative medicine has the potential to replace damaged or diseased tissue. Traumatic brain injury is a critical public health and socioeconomic problem throughout the world, with limited treatment options available. We have reported that grafted foetal cortical neurons could repair degenerated adult cortical pathways. While these studies open the possibility of cell transplantation for cortical repair, the limited accessibility of human foetal cortical tissue constitutes a serious limitation in a clinical setting. Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are promising candidate cell sources for regenerative medicine. One highly clinically relevant cortical tissue in the context of cortical lesions is the motor cortex, however, there is no reliable protocol to generate cortical neurons of motor identity. Another major limiting factor after transplantation is cell death of the grafted neurons. To enhance graft survival, and functional recovery after TBI, biomaterials protecting grafted cells such as extra cellular matrix substitutes are currently in development and could be a promising neurorestorative approach.
The objective of our proposal is:
• Generation motor cortical neurons from hiPSC
• Development of a 3D cortical structure combining the cells with biomaterials to improve efficacy of cell therapy.
• Evaluation of the therapeutic potential of the 3D cortical structure in a rodent model of TBI.

Méthodologie et mise en œuvre :

Génération des neurones corticaux moteurs à partir des cellules souches pluripotentes induites humaines
Combinaison de ces cellules avec les biomatériau
Obtention de modèle in vivo de lésion traumatique corticale chez les souris immunodéficientes et la transplantation
Évaluation neuroanatomique et fonctionnelle des neurones greffés en utilisant des approches de neuroanatomie, la transparisation et des tests de comportement

Profil recherché :

Master Neurosciences

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/22 inclus :
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