Ce projet serait sous la direction de : Jean-François JEGOU

Unité de recherche : LITEC

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé

Intitulé du sujet :

Rôle de l’oncostatine M au cours de l’inflammation cutanée chronique du psoriasis et de la dermatite atopique

Role of oncostatin M in chronic skin inflammation during psoriasis and atopic dermatitis

Co-directeur : Franck MOREL

Début de thèse : à partir du 01/10/2022

Mots clés : inflammation cutanée, cytokine, oncostatine M, psoriasis, dermatite atopique

Résumé

L’oncostatine M (OSM) est une cytokine surexprimée dans les lésions cutanées de patients atteints de psoriasis et de dermatite atopique. Son rôle proinflammatoire a été décrit in vitro par le LITEC sur des cultures 2D et 3D de kératinocytes et sa surexpression dans la peau de souris induit une inflammation cutanée forte. Nous souhaitons étudier in vivo son implication dans la pathogenèse de deux modèles murins de psoriasis chronique et de dermatite atopique utilisant une lignée de souris déficientes pour l’OSM. Nous décrirons le phénotype clinique , les paramètres histologiques ainsi que les profils d’expression de médiateurs cutanés de l’inflammation.

Oncostatin M (OSM) is a cytokine overexpressed in skin lesions of psoriasis and atopic dermatitis patients. Its proinflammatory role has been described by the LITEC using 2D and 3D cultures of keratinocytes, and its overexpression in mouse skin induced a strong cutaneous inflammation. We will study in vivo its contribution in the pathogenesis of two mouse models of chronic psoriasis and atopic dermatitis, using a strain of OSM-deficient mice. We will describe the clinical phenotype, histologicla parameters and the expression profiles of skin inflammatory mediators.

Contexte et problématique :

L’oncostatine M (OSM) est une cytokine surexprimée dans les lésions cutanées de patients atteints de psoriasis et de dermatite atopique. Le LITEC a montré in vitro son activité proinflammatoire sur des cultures de kératinocytes et son rôle dans le blocage de la différenciation épidermique sur des épidermes reconstruits humains et murins. Si nos travaux in vivo réalisés sur des souris OSM-KO n’ont pas permis de montrer son implication dans un modèle court terme d’induction de psoriasis, nos données préliminaires suggèrent que l’OSM pourrait jouer un rôle dans la phase chronique de la maladie et dans un modèle de dermatite atopique.

Oncostatin M (OSM) is a cytokine overexpressed in skin biopsies of patients with psoriasis and atopic dermatitis. The LITEC laboratory has demonstrated in vitro its proinflammatory activity on keratinocytes cultures and its role in the alteration of epidermal differentiation using human and mouse models of reconstituted epidermis. If our in vivo works using OSM-KO mice did not prove its contribution in the short-term model of psoriasis induced by topical application of imiquimod, our preliminary data suggest that OSM could play a role in the chronic stage of the disease and in a mouse model of atopic dermatitis.

Description du sujet :

Nous souhaitons étudier le rôle de l’oncostatine M (OSM) dans la physiopathologie de deux maladies inflammatoires chroniques cutanées, le psoriasis et la dermatite atopique. Bien que nos études antérieures réalisées chez des souris OSM-KO n’aient pas permis de montrer son implication dans un modèle de psoriasis à court-terme induit par application d’imiquimod sur 6 jours seulement, nous avons conduit de nouvelles expériences d’induction de psoriasis à long terme, plus relevant de la pathologie chronique humaine, et avons pu observer un phénotype cutané inflammatoire réduit chez les souris OSM-KO par rapport aux souris sauvages (WT) de la 5ème semaine à la 9ème semaine de traitement. Nous souhaitons également étendre notre étude à un modèle murin de dermatite atopique, pathologie pour laquelle la surexpression de l’OSM est encore plus importante que dans le psoriasis. Nous souhaitons donc étudier le rôle de l’OSM dans ces deux modèles murins en comparant les profils d’expression cutanés de médiateurs de l’inflammation et de marqueurs de la différenciation épidermique dans les peaux inflammatoires de souris OSM-KO et WT, lors des phases précoces et chroniques de la maladie. Nous analyserons également les altérations histologiques des peaux inflammatoires, ainsi que la nature des infiltrats de cellules immunes.

We will investigate the role of oncostatin M (OSM) in the physiopathology of two chronic inflammatory skin diseases, psoriasis and atopic dermatitis. Although our previous works using OSM-KO mice did not reveal its contribution in a short-term psoriasis model induced by topical application of imiquimod for 6 days only, we have performed new experiments to induce a long-term psoriasis, more relevant of the chronic human pathology, and we could observe a reduced inflammatory skin phenotype in OSM-KO mice compared to wild-type (WT) mice from the 5th to the 9th week of treatment. We will also extend our study to a murine model of atopic dermatitis, a pathology in which OSM overexpression is more important than in psoriasis. Thus, we will describe the role of OSM in these two murine models and compare the cutaneous expression profiles of inflammatory mediators and epidermal differentiation markers in the skin of OSM-KO and WT mice, during the early and chronic stages of the disease. We will also analyze the histological alterations of inflammatory skins, as well as the nature of skin infiltrating immune cells.

Méthodologie et mise en œuvre :

Le modèle murin de psoriasis à long terme sera induit par application topique d’imiquimod sur le dos de souris WT et OSM-KO et les scores cliniques seront suivis pendant les 9 semaines de traitement. Le modèle murin de dermatite atopique sera induit par application topique de calcipotriol et la sévérité clinique de la maladie évaluée pendant 2 semaines. Les profils d’expression génique seront déterminés par RT-qPCR après extraction des ARN à partir des biopsies de peaux inflammatoires. Une analyse histologique sera effectuée sur des coupes de peaux paraffinées et la nature des cellules infiltrant la peau sera déterminée par immunohistofluorescence.

The long-term murine model of psoriasis will be induced by topical application of imiquimod on the back skin of WT and OSM-KO mice and the clinical scores will be determined during the 9 weeks of treatment. The murine model of atopic dermatitis will be induced by topical application of calcipotriol, and the clinical severity evaluated for 2 weeks. Gene expression profiles will be determined by RT-qPCR after RNA extraction from inflamed skins. Histological analyses will be performed on skin sections in paraffin and the composition of infiltrating cells will be determined by immunohistofluorescence.

Profil recherché :

Le candidat recherché devra posséder un Master 2 dans le domaine de la biologie-santé. Des compétences sont requises en biologie cellulaire et moléculaire et de bonnes connaissances dans le domaine de l’immunologie et/ou la dermatologie seraient appréciées. Le candidat devra manifester un intérêt pour l’expérimentation animale.

The candidate should have a Master 2 degree in the field of Health and/or Biology. Skills in molecular and cellular biology will be required and good knowledges in immunology and/or dermatology will be appreciated. The candidate should have a particular interest for animal experimentation.

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/2022 inclus :
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