Ce projet serait sous la direction de : Nicolas ISAMBERT

Unité de recherche : PRODICET

École doctorale : Rosalind Franklin – Énergie, Environnement, Bio santé
Intitulé du sujet :

Rôle des exosomes dans la dissémination cérébrale des cellules tumorales (loco-régionale et à distance)

Role of exosomes in cerebral dissemination of tumor cells (loco-regional and distant)

Co-directrice : Amandine DESETTE

Début de thèse :  à partir du 01/10/2022

Mots clés : exosomes, biomarqueurs, cellules souches, gliomes, cancer du sein, EMT

Résumé

Nous proposons d’étudier le rôle des exosomes dans la dissémination cérébrale des cellules tumorales. Nous centrons notre étude sur une cohorte de patients atteints de gliomes, de cancers du sein avec amplification de HER2 ou de cancers colorectaux avec présence de métastases cérébrales associées. Pour ce projet, nous regarderons l’implication des exosomes issus de cellules souches cancéreuses, issues de lignées et de sang de patients, sur la voie de signalisation Hippo et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). L’objectif final est d’identifier une signature exosomale et de décrire de nouvelles cibles prédictives précoces et thérapeutiques dans le traitement des cancers.

We propose to study the role of exosomes in the cerebral dissemination of tumors.We will focus on our cohorts of gliomas, triple negative breast cancer, breast cancer with amplification of HER2 and colo-rectal cancer CRC in particular those with brain metastasis (BM). For this study of exosomes from cancer stem cells (CSCs) (Exo-CSC), we will focus on the Hippo signaling pathway and the epithelial mesenchymal transition (EMT) process. In addition, an omics approach will also be considered in order to open-up broader perspectives to our work. Finally, it could permit to identify new targets to predict and treat cancers.

Contexte et problématique :

Ce travail sera réalisé en collaboration avec le Dr Jessica Gobbo (phD, recherche clinique) du Centre Georges-François Leclerc de Dijon et fondatrice de la société Nanodiag.

Description du sujet :

Il est clairement établi que les exosomes sont secrétés par les cellules cancéreuses dès la mise en place de la tumeur primitive et sont impliqués dans la progression et la dissémination tumorale locorégionale ou à distance. Nous voulons donc, à partir de lignées cellulaires primaires établies dans notre équipe, quantifier et caractériser les exosomes issus de cellules souches cancéreuses en condition standard de culture ou en condition de différenciation. Une exploration du contenu des exosomes sera aussi réalisée dans le but de trouver des protéines/miRNA communs aux différents types de cancers primitif et d’avoir, pour la première fois, une signature exosomale des gliomes et cancers primitifs avec métastases. Nous étudierons ensuite les exosomes issus de plasma de cohorte de patients afin d’identifier des marqueurs circulant nous permettant de suivre l’évolution de la pathologie avant et pendant les traitements. Enfin, l’implication des exosomes dans la TEM sera étudiée puisque cette étape semble être la clé de la dissémination tumorale à distance. L’effet de la présence de différents types d’exosomes sera décrit sur plusieurs aspects tels que la prolifération/migration/invasion cellulaires. En conclusion, ceci nous permettra, et pour la première fois, d’identifier des nouvelles cibles diagnostique/pronostiques/thérapeutique dans le traitements de cancers.

Méthodologie et mise en œuvre :

Nous réaliserons ce travail en 3 phases distinctes. D’abord, nous établirons des lignées cellulaires à partir de prélèvements de patients afin de quantifier et qualifier les exosomes issus de celles-ci (TEM/Nanosight/WB/LC-MS-MS/NGS). Ensuite, à partir d’échantillons de sang de patient, nous espérons retrouver des exosomes spécifiques (1) à la tumeur primitive (2) aux métastases associées et notamment cérébrale (3) à la réponse aux différents traitements (4) pour identifier des marqueurs moléculaires durant l’évolution de la pathologie et des traitements par simple prise de sang (WB/ELISA). Enfin, une analyse fonctionnelle des exosomes sera réalisée avec un focus particulier sur l’EMT (inhibiteurs spécifiques).

Profil recherché :

Candidat motivé avec parcours universitaire en biologie cellulaire/biologie moléculaire/biochimie ou en cancérologie. L’expérimentation animale ne doit pas poser de problème (les habilitations sont un plus). La maîtrise de l’anglais est nécessaire. Le candidat doit maîtriser la culture cellulaire et doit être réellement attiré par la cancérologie en général.

Contacts pour plus d’informations et pour candidater jusqu’au 09/05/2022 inclus :
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